I den här artikeln kan du läsa bruksanvisningen för läkemedlet Daptomycin. Presenterade recensioner av besökare på webbplatsen - konsumenterna av detta läkemedel, liksom yttranden från medicinska specialister om användningen av Daptomycin i deras praktik. En stor förfrågan att lägga till din feedback på läkemedlet mer aktivt: medicinen hjälpte eller hjälpte inte till att bli av med sjukdomen, vilka komplikationer och biverkningar observerades, kanske inte angiven av tillverkaren i anteckningen. Analoger av daptomycin i närvaro av de tillgängliga strukturella analogerna. Används för behandling av koks, abscesser, pyoderma och stafylokockendokardit hos vuxna, barn, såväl som under graviditet och amning. Sammansättningen av läkemedlet.
Daptomycin - ett antibiotikum, en cyklisk lipopeptid naturligt ursprung. Endast aktiv mot gram-positiva bakterier. Verkningsmekanismen av daptomycin är baserad på det faktum att, i närvaro av kalciumjoner, binder den till cellmembranet (som i fasen av bakteriecelltillväxt, och i vilotillståndet), orsakar dess depolarisering, vilket resulterar i en snabb hämning av proteinsyntes, DNA, RNA och celldöd med liten lysis.
Daptomycin uppvisar snabbt bakteriedödande aktivitet (beroende av koncentration) på känsliga gram-positiva mikroorganismer. Gruppen innefattar höggradigt mikroorganismer: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, koagulasnegativa Staphylococcus, Streptococcus agalactiae (Streptococcus), Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus grupp G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. Gruppen av resistenta mikroorganismer innefattar naturligt resistenta gram-negativa mikroorganismer.
Daptomycin är effektivt hos patienter med komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner (sårinfektioner, subkutana bölder), bakteriemi orsakad av Staphylococcus aureus (Staph), inkluderande meticillinresistenta stammar (infektiös endokardit, inklusive tidig postoperativ endokardit)
struktur
Daptomycin + hjälpämnen
farmakokinetik
I försöksstudier absorberas daptomycin praktiskt taget inte i blodet genom oral administrering. Med ett enkelt eller upprepat intag fördelas daptomycin övervägande i välvaskulerade vävnader och i mindre utsträckning tränger in i blod-hjärnan och placentalbarriären. Daptomycin binder reversibelt till humana plasmaproteiner, oavsett koncentration. Hos friska frivilliga personer är proteinbindning cirka 90%, inklusive de med nedsatt njurfunktion. Utsöndras huvudsakligen av njurarna. Med en enda applikation utsöndras 78% av daptomycin i urinen och 5% i avföring. Ungefär 50% av läkemedelsdosen utsöndras oförändrad i urinen.
vittnesbörd
- abscess av huden och mjukvävnad (begränsad purulent inflammation);
- flegmon (diffus purulent inflammation);
- furuncle (purulent inflammation av hårfollikeln, talgkörteln och angränsande bindväv);
- carbuncle (ackumulering av flera kokar i ett område av huden);
- follikulit (isolerad inflammation hos flera hårfolliklar);
- sykos (kronisk inflammation i hårsäckarna);
- impetigo (kronisk pustulär hudsjukdom);
- septikemi orsakad av Staphylococcus aureus (sepsis);
- akut och subakut infektiv endokardit (inflammation i hjärtans inre foder);
Blanketter för frisläppande
Lyofilisat för beredning av lösning för infusioner av 350 mg i en flaska.
Lyofilisat för beredning av lösning för infusioner av 500 mg i en flaska.
Instruktioner för användning och dosering
Daptomycin administreras genom intravenös infusion under minst 30 minuter.
För komplicerade infektioner i hud och mjuka vävnader är den rekommenderade dosen för vuxna 4 mg / kg en gång om dagen i 7-14 dagar eller tills infektionen försvinner. Med utvecklingen av bakterie som orsakas av Staphylococcus aureus, föreskrivs 6 mg / kg av läkemedlet 1 gång per dag.
För bakterie som orsakas av Staphylococcus aureus, inklusive etablerad eller misstänkt infektiv endokardit, är den rekommenderade dosen för vuxna 6 mg / kg 1 gång per dag i 2-6 veckor enligt den behandlande läkaren.
Patienter över 65 år i avsaknad av allvarlig njursvikt bör ordinera läkemedlet med försiktighet i en dos av 4 eller 6 mg / kg 1 gång per dag. Eftersom erfarenheten av att använda Daptomycin hos patienter över 65 år är begränsad måste försiktighet vidtagas vid användning av läkemedlet i denna kategori av patienter.
Eftersom effekten av Daptomycin hos barn och ungdomar (under 18 år) inte har fastställts, rekommenderas inte läkemedlet för användning i denna kategori av patienter.
Villkor för förberedelse och administrering av Daptomycin lösning
1. För att erhålla en lösning för intravenös administrering med en daptomycinkoncentration på 50 mg / ml:
- 350 mg av lyofilisatet löses i 7,0 ml av en 0,9% lösning av natriumklorid eller sterilt vatten för injektion;
- 500 mg av lyofilisatet löses i 10,0 ml av en 0,9% lösning av natriumklorid eller sterilt vatten för injektion.
Daptomycinlösningen framställs under aseptiska betingelser.
Du måste ta bort polypropen "flip of" locket för att upptäcka gummiproppens centrala del. 7 eller 10 ml av en 0,9% lösning av natriumklorid eller sterilt vatten för injektion införs i injektionsflaskan genom gummiproppens mitt, vilket leder nålen till flaskans vägg. Injektionsflaskan ska roteras försiktigt för att säkerställa fullständig upplösning av läkemedlet och sedan lämna det i 10 minuter. Därefter skakas flaskan försiktigt i 5 minuter för att erhålla den nödvändiga klara rekonstituerade lösningen. För att undvika skumning av en beredning kan flaskan inte skakas intensivt. Fullständig upplösning av lyofilisatet sker vanligtvis inom 15 minuter.
Före administrering av Daptomycin ska kvaliteten på läkemedelsupplösningen och lösningen färgas övervakas visuellt. Daptomycinlösningen ska vara från blekgul till ljusbrun i färg. När färgen förändras eller utseendet av oupplösta synliga partiklar kan läkemedlet inte användas.
Den kemiska och fysikaliska stabiliteten hos det upplösta läkemedlet i flaskan bibehålls i 4 timmar vid en temperatur upp till 30 grader Celsius; 12 timmar vid temperaturer upp till 25 grader Celsius; upp till 48 h - vid en temperatur på 2-8 grader Celsius.
2. Den resulterande Daptomycinlösningen utspädes med 50 ml av en 0,9% natriumkloridlösning och injiceras intravenöst (i droppare) under 30 minuter.
Den kemiska och fysikaliska stabiliteten hos den utspädda lösningen i infusionspåse hålls under 12 timmar vid temperaturer upp till 25 grader Celsius eller 24 timmar vid temperaturer upp till 25 grader Celsius.
Ur mikrobiologisk synvinkel bör en utspädd lösning av läkemedlet för IV-administrering användas omedelbart efter beredning. Om den beredda infusionslösningen inte används omedelbart bör lagringstiden inte överstiga 24 timmar vid en temperatur av 2-8 grader Celsius.
Daptomycinlösningens totala hållbarhet i injektionsflaskan och den utspädda lösningen av läkemedlet i infusionspåsen bör inte överstiga 12 timmar vid en temperatur av 25 grader Celsius eller 24 timmar vid en temperatur av 2-8 grader Celsius.
3. Efter en enda injektion av daptomycin kan den oanvända lösningen av läkemedlet som återstår i flaskan inte återanvändas.
4. Efter användning av produkten ska alla material kasseras på rätt sätt.
Blanda inte Daptomycin med glukoshaltiga lösningar.
Biverkningar
- svampinfektioner;
- urinvägsinfektioner;
- trombocytos (en ökning av antalet blodplättar i blodet);
- anemi (minskning av blodets hemoglobinkoncentration);
- eosinofili (en ökning av blodets eosinofiler);
- anorexi (ätstörning);
- hyperglykemi (ökad blodglukos);
- ångest;
- sömnlöshet;
- huvudvärk;
- yrsel;
- parestesi (kränkning av hudkänslighet);
- smakstörning
- supraventrikulär takykardi (hjärtklappning);
- extrasystole (hjärtrytmstörning);
- värmevallningar;
- sänka eller öka blodtrycket;
- illamående;
- kräkningar;
- diarré;
- förstoppning;
- buksmärtor;
- dyspepsi (tyngd i buken, tidig mättnad);
- glossit (inflammation i tungan);
- gulsot;
- urtikaria (utslag);
- klåda;
- myosit (inflammation i skelettmuskler);
- muskelsvaghet
- myalgi (muskelsmärta);
- artralgi (smärta i lederna);
- rhabdomyolysis (destruktion av muskelceller);
- nedsatt njurfunktion
- vaginit;
- eosinofila infiltrerar i lungorna;
- vesikel-bullousutslag (vesiklar);
- svullnad i orofarynxen;
- anafylaxi;
- postinfusionsreaktioner;
- feber;
- frossa;
- väsande andning;
- systemisk hyperemi;
- svimning;
- metallisk smak i munnen;
- angioödem;
- DRESS syndrom (utslag + eosinofili + systemiska manifestationer);
- reaktionen vid injektionsstället;
- hosta;
- ökad aktivitet av leverenzymer (ALT, AST, ALP);
- elektrolyt obalans;
- ökad plasmakreatinin;
- öka myoglobin.
Kontra
- barn och ungdomar upp till 18 år;
- överkänslighet mot daptomycin.
Används inte för att behandla lunginflammation.
Använd under graviditet och amning
Användning under graviditet är endast möjlig i de fall då den förväntade nyttan för moderen överväger den potentiella risken för fostret.
Det är inte känt om Daptomycin utsöndras i human bröstmjölk. Om det behövs, användning under amning bör amning avbrytas.
I försöksstudier har Daptomycin inte negativ inverkan på graviditeten, embryot, fostret, förlossningen eller postnatal utveckling.
Användning hos barn
Daptomycins säkerhet och effekt hos barn och ungdomar under 18 år har inte studerats.
Användning hos äldre patienter
Var försiktig med Daptomycin för patienter över 65 år.
Särskilda instruktioner
Daptomycin används med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 80 ml per minut), fetma, svår leverfunktion (mer än 9 poäng på Child-Pugh-skalan), patienter över 65 år.
Hos patienter med svår nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml per minut) används endast i de fall där den förväntade nyttan av terapi överväger den möjliga risken. Detta kräver en korrigeringsdosering.
Hos patienter med svår njurinsufficiens är en ökning av plasmakoncentrationen Daptomycin möjlig, vilket leder till ökad risk för myopati.
Om en blandad infektion misstänks (inklusive gramnegativa och anaeroba mikroorganismer), ska Daptomycin kombineras med lämpliga antibiotika.
För djupt lokaliserade infektioner bör lämpligt kirurgiskt ingrepp genomföras för att uppnå en klinisk effekt (inklusive debridering, avlägsnande av proteser, ventilbyte).
Eftersom användningen av antibiotikarassocierad kolit och pseudomembranös kolit från måttliga till svåra (livshotande tillstånd) noterades med användning av nästan alla antibakteriella läkemedel, möjligheten att utveckla dessa biverkningar och använda Daptomycin och övervaka tillståndet hos patienter med diarré under behandlingen eller kort därefter dess slut.
Under behandlingsperioden ska nivån av kreatinfosfininkinasaktivitet övervakas noggrant. Hos patienter med muskelsymtom av okänd etiologi och en signifikant ökning av aktiviteten hos detta enzym, ska behandlingen med Daptomycin avbrytas.
När du använder Daptomycin tillsammans med läkemedel som orsakar myopati är det nödvändigt att övervaka aktiviteten av kreatinfosfokinas mer än en gång i veckan och se till att patienterna övervakas för att i tid upptäcka symptom som tyder på utvecklingen av myopati.
Om symtom på perifer neuropati utvecklas, ska patienter undersökas och behandlingen med daptomycin ska avbrytas.
Påverkan på förmågan att köra biltransport- och kontrollmekanismer
Effekten av läkemedlet på förmågan att köra och arbeta med mekanismer har inte studerats. Med tanke på säkerhetsprofilen för daptomycin är dock en negativ inverkan på förmågan att utföra potentiellt farliga aktiviteter som kräver ökad koncentration och psykomotorisk hastighet osannolikt.
Läkemedelsinteraktion
Daptomycin metaboliseras inte eller metaboliseras något med deltagande av CYP450 systemisoenzymer.
Erfarenhet av samtidig användning av daptomycin med läkemedel vars användning kan åtföljas av myopati är begränsad. Det har emellertid funnits flera fall av en ökning av aktiviteten av kreatinfosfokinas och utvecklingen av rabdomyolys hos patienter som får daptomycin tillsammans med läkemedel som orsakar myopati. Daptomycin ska användas tillsammans med droger som orsakar myopati, endast i de fall där behandlingsfördelarna överväger den möjliga risken.
Eftersom daptomycin elimineras huvudsakligen genom njurfiltrering kan plasmakoncentrationen öka samtidigt som läkemedel som reducerar njurfiltrering (inklusive icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel). Dessutom kan farmakodynamisk interaktion vid användning av Daptomycin med dessa läkemedel utvecklas på grund av den kumulativa effekten på njurfunktionen.
Daptomycin ska användas med försiktighet tillsammans med potentiellt nefrotoxiska läkemedel, vilket ger ytterligare regelbunden övervakning av njurfunktionen hos alla patienter (oavsett det ursprungliga tillståndet för njurfunktionen).
Analoger av läkemedlet Daptomycin
Strukturala analoger av den aktiva substansen:
Analoger för farmakologisk grupp (antibakteriella läkemedel för systemisk användning):
- Amintaks;
- Bactroban;
- Baneotsin;
- bioparoks;
- Bonderm;
- Vellobactin B;
- Vilimiksin;
- Geliomitsin;
- Gramicidin C;
- Grammidin;
- Kansamin;
- Kokserin;
- kolistin;
- Kubitsin;
- mizer;
- monural;
- Ovea;
- polizhinaks;
- Polymyxin B;
- Sabviksin;
- Supirotsin;
- Triasept;
- Uronormin F;
- Urofosfabol;
- Urofostsin;
- Fosmitsin;
- fosfomycin;
- Phosphoral rompharm;
- Fugentin;
- Fuzidanat;
- Fuziderm;
- Fuzidievuyu syra;
- Fuzidin-natrium;
- Fuzimet;
- Fucidinum;
- Futsitalmik;
- Cyclo Plus;
- Cyklomycin plus;
- Tsiklorin;
- cykloserin;
- Ekofomural.
Kirurgläkare granskning
Av de positiva aspekterna av daptomycin bör en snabb baktericid verkan mot de flesta grampositiva bakterierna (stafylokocker, streptokocker, enterokocker), som ofta är resistenta mot andra antibiotika, noteras. Speciellt, om 10 år sedan Vancomycin framgångsrikt användes för att behandla pyoderma och furunkulos på sjukhuset, är det nu ineffektivt och Kubitsin (handelsnamnet Daptomycin) ersätter det fullständigt. Den största nackdelen är en uttalad nefrotoxisk effekt, därför är vi mycket försiktigt ordinerade för problem med njurarna och äldre. Frekventa och allergiska reaktioner är därför kontraindicerade i allergier.
Daptomycin - den första representanten för en ny klass av antibiotika
Under de senaste tre decennierna har antalet nosokomiella infektioner orsakade av Staphylococcus aureus och antimikrobiella resistenta enterokocker ökat signifikant. Dessutom orsakar meticillinresistent S.aureus (MRSA), tillsammans med nosokomial, alltmer i samhället förvärvade infektioner. I många år har glykopeptidantibiotikumet vankomycin kvarstått det valfria läkemedlet för behandling av infektioner orsakade av MRSA, men den överdrivna användningen av vancomycin har lett till den senaste tidens uppkomst av de första fallen av resistens. Andra läkemedel som för närvarande används för att behandla infektioner orsakade av MRSA inkluderar glykopeptidteikoplanin, kombinationen av streptograminer, inupristin / dalfopristin och oxazolidinon linezolid. Det kliniska värdet av vart och ett av dessa läkemedel begränsas emellertid av en eller flera faktorer, inklusive spektret av antibakteriell aktivitet, administrationsregimens komplexitet, biverkningar och ökningen av förekomsten av resistenta stammar. Det är därför inte förvånande att sökandet efter nya antibakteriella läkemedel som är aktiva mot graminfektioner (+) fortfarande är ett prioriterat område inom läkemedelsutveckling. Idag utvecklas flera droger, inklusive ceftobiprol, dalbavancin, daptomycin, oritavancin, telavancin och tigecyklin. Många av dessa antibiotika hör emellertid till de befintliga klasserna av droger, och därför är det möjligt att snabbt bilda resistens på grund av korsresistens med existerande läkemedel.
Daptomycin (daptomycin) är det första läkemedlet i en ny grupp antibiotika, klassificerade som cykliska lipopeptider.
Läkemedelsutveckling
Daptomycin erhölls ursprungligen från Streptomyces roseosporus som en del av ett mikrobiellt screeningsprogram för jord. Utvecklingen av läkemedlet utfördes i Eli Lilly sedan 1985. Det ursprungliga utvecklingsprogrammet avbröts efter identifiering av fall av myopati, eventuellt orsakad av daptomycin, hos frivilliga i första fasen av kliniska prövningar. Efter en tid, med ackumulering av data om frekvensen, effekterna och behandlingen av läkemedelsinducerad myopati samt behovet av att utveckla nya läkemedel, särskilt aktiva mot MRSA, blev akutare, reviderades det potentiella kliniska värdet av daptomycin. 1997 lade Cubist Pharmaceuticals Inc. köpte ett daptomycinpatent från Lilly och påbörjade kliniska prövningar med hjälp av en ny doseringsregel ?? 1 gång om dagen ?? för att bevara den antimikrobiella effekten och minska potentiell toxicitet. Chiron BioPharmaceuticals är licensierad av kubisten för att testa drogen i Europa och några andra regioner förutom USA. Daptomycin har godkänts i USA sedan 2003 för användning i komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner orsakade av Gram (+) patogener. I början av 2006 förväntas tillståndet få daptomycin för Gram (+) komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner i Europa.
Verkningsmekanism
Daptomycins verkningsmekanism skiljer sig från det för alla kända antibiotika. Molekylen är en cyklisk lipopeptid bestående av 13 aminosyrarester, som har en hydrofil kärna och en hydrofob svans. Den hydrofoba svansen genom den kalciumberoende mekanismen binder irreversibelt till cellmembranet av gram (+) bakterier. En kanal bildas, vilket leder till snabb depolarisering av cellmembranet på grund av frisättningen av kalium och eventuellt andra joner som finns i cytoplasman. Som en följd av en grov kränkning av processerna för syntes av makromolekyler uppstår en bakteries celldöd. Till skillnad från beta-laktamantibiotika är den baktericidala effekten av daptomycin inte associerad med cellförstöring.
farmakokinetik
Daptomycin har en relativt lång halveringstid på 8-9 timmar vilket gör det möjligt att administrera det en gång om dagen. Läkemedlets farmakokinetik vid doser av 4, 6 och 8 mg / kg per dag är stabil och förutsägbar (maximal koncentration (Cmax) är 58, 99 och 133 mg / l, 24-timmarsarea under farmakokinetisk kurva (PFC) är 494, 747 respektive 1130 mg / h per liter). Den låga fördelningsvolymen (0,1 l / kg) indikerar att läkemedlet huvudsakligen förblir i plasma och intercellulär vätska. Daptomycin utsöndras huvudsakligen i urinen (78%), medan ca 50% av den aktiva substansen utsöndras oförändrad i urinen inom 24 timmar. En liten del av läkemedlet (6%) utsöndras i avföringen.
Bindningen av daptomycin till plasmaproteiner, övervägande albumin, är ca 92%. Däremot är dess association med plasmaproteiner svagare än den irreversibla bindningen med bakteriemembranet, och biotillgängligheten av daptomycin är därför mycket högre än man skulle förvänta sig, döma av proteinbindningsnivån.
Eftersom daptomycin inte hämmar eller inducerar cytokrom P450-enzymer och läkemedelsinteraktioner med andra droger inte är kända, kan daptomycin användas i kombination med olika andra läkemedel.
In vitro-aktivitet
Daptomycin har visat hög aktivitet mot gram (+) patogener, inklusive känsliga och multiresistenta stafylokocker och enterokocker. In vitro jämfördes daptomycin, vankomycin, linezolid och quinupristin / dalfopristin mot stammar (n = 203) av olika gram (+) patogener, inklusive MRSA, vancomycinresistenta enterokocker och S.aureus med mellanliggande känslighet för vankomycin. Totalt var daptomycin mer aktiv mot alla testade mikroorganismer, med undantag för Enterococcus faecium, mot vilken den visade samma aktivitet som quinupristin / dalfopristin. Det bör noteras att daptomycin också är aktivt in vitro i förhållande till de nyligen isolerade i Michigan och Pennsylvania (Hershey) -stammarna av vancomycinresistenta S.aureus (BMD 1,0 respektive 0,5 mg / 1).
Baktericid aktivitet
Daptomycin uppvisar snabbt in vitro bakteriedödande aktivitet. Vid en koncentration som var 4 gånger högre än IPC resulterade daptomycin i 99,9% av MRSA-dödsfallet inom 8 timmar, det vill säga att den bakteriedödande effekten utvecklades snabbare än linjolid och quinupristin / dalfopristin (p 32 mg / l, en E.faecalis med IPC 16 mg / l och fem S.aureus med IPC 2-8 mg / l.
Ingen av de daptomycinresistenta mutanterna som erhölls in vitro var resistenta mot vancomycin eller ampicillin, vilket förklaras av skillnaden i verkningsmekanismerna för dessa tre läkemedel. Utvecklingen av korsresistens mellan daptomycin, glykopeptider och beta-laktamantibiotika är osannolikt på grund av den unika egenskapen av daptomycins verkningsmekanism.
Kliniska prövningar
Komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner
US Food and Drug Administration godkände användningen av daptomycin vid behandling av gram (+) komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner baserat på resultaten från två kliniska studier. Totalt deltog 1092 patienter i åldrarna 18 till 85 år med abscesser, sårinfektioner och infekterade med fotvattensår i foten. Daptomycin i en dos av 4 mg / kg, administrerad intravenöst 1 gång om dagen i 30 minuter, jämfördes med vancomycin i en dos av 1 g, administrerades intravenöst 2 gånger dagligen i 60 minuter, eller antistapylokock penicillin (cloxacillin, flucloxaxillin, oxacillin eller nafcillin), administreras intravenöst i en dos av 4-12 g en gång om dagen i 7-14 dagar. I båda studierna demonstrerades att daptomycin inte är sämre i jämförelse med antibiotikares effektivitet. Analys i enlighet med avsikt att tillämpa behandlingen visade att frekvensen av klinisk effekt var 71,5% respektive 71,1% för daptomycin respektive jämförande läkemedel (95% konfidensintervall från -5,8 till 5,0). Bland patienter som behandlades fullständigt var frekvensen 83,4% respektive 84,2%.
Andra kliniska prövningar
Daptomycin är för närvarande godkänt i USA för behandling av komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner orsakade av S.aureus (inklusive MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae equisimilis och E.faecalis (endast vankomycin-känsliga stammar). För närvarande överväger Europeiska läkemedelsmyndigheten användning av daptomycin för behandling av gram (+) komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner. Daptomycin har också undersökts för andra infektioner. I en nyligen internationell, multicenter prospektiv, randomiserad, kontrollerad, öppen studie av den tredje fasen utvärderades effektiviteten av daptomycin hos patienter med endokardit och bakteriologi orsakad av S.aureus. Patienter med bakterie (MSSA eller MRSA) tilldelades slumpmässigt till en av behandlingsgrupperna. Inom 2-6 veckor administrerades daptomycin intravenöst i en dos av 6 mg / kg per dag, halvsyntetisk penicillin i en dos av 2 g 6 gånger dagligen eller vancomycin vid normaldoser 2 gånger om dagen. MRSA isolerades från 37% och 38% av patienterna i daptomycinkoncernen respektive i jämförelsegruppen. Patienter i jämförelsegruppen fick intravenös gentamicin under de första 4 dagarna av behandlingen. Enligt resultaten av studien var daptomycin inte sämre vad gäller effektiviteten av jämförande preparat.
Effekten av daptomycin vid behandling av lunginflammation i samhället utvärderades i två internationella kliniska prövningar av tredje fasen, vilket inkluderade nästan 1000 patienter. Den kliniska effekten av daptomycin var lägre jämfört med ceftriaxon, vilket kan förklaras av en signifikant minskning av daptomycins aktivitet i närvaro av tensid. Därför används daptomycin inte för att behandla lunginflammation.
Säkerhet och bärbarhet
I två studier av effektiviteten av daptomycin vid komplicerade infektioner i huden och mjukvävnaden kännetecknades läkemedlet av god tolerans. Frekvensen och fördelningen av biverkningar vid behandling av daptomycin (n = 534) och jämförande läkemedel (n = 558) var jämförbara. De flesta biverkningar betraktades som inte relaterade till terapi och hade en mild eller måttlig svårighetsgrad. En eller flera biverkningar noterades hos 18% av patienterna som fick daptomycin och hos 21% av patienterna i jämförelsegruppen. De vanligaste biverkningarna var störningar i mag-tarmkanalen, reaktioner på injektionsstället och huvudvärk, och frekvensen var jämförbar eller lägre än i jämförelsegruppen. Det totala antalet patienter som slutade behandling i varje grupp var 2,8%.
Med tanke på risken för muskelskador vid användning av daptomycin, som rapporterades i studiens tidiga skeden, när läkemedlet administrerades flera gånger om dagen, monitorerades nivån av kreatinfosfokinas (CPK) noga under alla studier. CPK-nivåer var jämförbara hos patienter i alla grupper före, under och efter avslutad behandling. I en studie av effektiviteten av daptomycin vid komplicerade infektioner i hud och mjukvävnad observerades en ökning av CPK-nivån hos 9,3% av patienterna i daptomycin-gruppen och 8,9% av patienterna i jämförelsegruppen. Endast i två (0,2%) patienter som fick daptomycin var förhöjd CPK åtföljd av myalgi och / eller muskelsvaghet. I båda fallen löstes kliniska tecken och laboratorieavvikelser helt efter att behandlingen med daptomycin upphört.
rön
Daptomycin ?? Den första representanten för en ny klass av antibiotika, cykliska lipopeptider. Läkemedlet kännetecknas av en snabbt förekommande baktericid verkan mot ett brett spektrum av gram (+) patogener, inklusive MRSA, S.aureus med mellanliggande känslighet för vankomycin, vancomycinresistenta S.aureus och vankomycinresistenta enterokocker. Den har en hög aktivitet mot bakterier, både i tillväxtstadiet och i den stationära fasen. I kliniska prövningar visade daptomycin en bra säkerhets- och effektprofil jämförbar med standardterapi för komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner. Sannolikheten för bildandet av resistens bland bakterier är låg på grund av den unika egenskapen hos läkemedlet.
Daptomycin har använts i klinisk praxis i USA sedan 2003 och är för närvarande godkänd för behandling av komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner. Det förväntas att läkemedlet kommer att finnas tillgängligt i Europa i början av 2006. Resultaten av nya och pågående kliniska prövningar kommer att bidra till att fastställa utbudet av klinisk användning av daptomycin som ett alternativ till nuvarande tillgängliga läkemedel, särskilt glykopeptider, vid behandling av andra graminfektioner (+).
De första antibiotika för Gram-positiva bakterier.
Clin Microbiol Infect 2006; 12 (S1): 24-32.
daptomycin
Innehållet
Latinnamn [redigera]
Farmakologisk grupp [redigera]
Daptomycin - ett antibakteriellt läkemedel för systemisk användning.
Ämnenets egenskaper [redigera]
Lyofilisat från ljusgult till ljusbrunt.
Farmakologi [redigera]
Daptomycin är en naturligt förekommande cyklisk lipopeptid som endast är aktiv mot gram-positiva bakterier.
Daptomycin i närvaro av kalciumjoner binder till cellmembranet (både i tillväxtfasen hos en bakteriell cell och i vila), orsakar dess depolarisering, vilket leder till en snabb hämning av proteinsyntesen, DNA och RNA och celldöd med mindre lysis.
In vitro uppvisar daptomycin snabbt bakteriedödande aktivitet (beroende av koncentration) på känsliga gram-positiva mikroorganismer. In vivo med en enda användning (i en dos som motsvarar 4 och 6 mg / kg 1 gång per dag hos människor) var förhållandet AUC / MIC (område under koncentrations-tidskurvan / minsta hämmande koncentration) och Cmax/ MIC (maximal blodkoncentration / minsta hämmande koncentration) korrelerad med effektivitet och förutspådd bakteriedödande effekt.
Gruppen av mycket känsliga mikroorganismer för vilka MIC (enligt Europeiska kommittén för bestämning av antibiotikaresistens - anatomicals) av de reformerade förklädena Streptococcus grupp G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Gruppen av resistenta mikroorganismer för vilka MIC (enligt EUCAST) av daptomycin är> 1 mg / l innehåller naturliga resistenta gram-negativa mikroorganismer.
Daptomycin är effektivt hos patienter med komplicerade infektioner i hud och mjuka vävnader (sårinfektioner, subkutana abscesser) och bakterie orsakad av Staphylococcus aureus, inkl. meticillinresistenta stammar (infektiös endokardit, inklusive tidig postoperativ endokardit).
När daptomycin används i doser på 4-12 mg / kg 1 gång per dag i 14 dagar är farmakokinetiken för daptomycin oftast linjär; jämviktskoncentration uppnås efter 3 dagar.
I försöksstudier absorberas daptomycin praktiskt taget inte i blodet genom oral administrering.
Hos friska frivilliga personer är fördelningsvolymen för daptomycin i jämviktstillstånd ca 0,1 l / kg, vilket motsvarar fördelningen av läkemedlet främst i det extracellulära utrymmet. I försöksstudier med en enda eller upprepad användning fördelas daptomycin övervägande i välvaskulerade vävnader och penetrerar i mindre utsträckning BBB och placental barriären.
Daptomycin binder reversibelt till humana plasmaproteiner, oavsett koncentration. Hos friska frivilliga personer är proteinbindning ca 90%, inkl. i strid med njurfunktionen.
I in vitro-studier metaboliseras inte daptomycin eller metaboliseras något genom mikrosomal oxidation med cytokrom P450-enzymsystemet (CYP450).
Vid förskrivning av läkemedlet till personer i en dos av 6 mg / kg (enligt plasmaanalys), såväl som vid användning av radioaktivt märkt daptomycin, upptäcktes inte bildningen av dess metaboliter vilket medför avsaknad av en systemisk metabolism. Av de 4 inaktiva metaboliterna som hittades i urinen var 2 metaboliska produkter i den oxidativa fasen I närvarande i låga koncentrationer.
Läkemedlet utsöndras huvudsakligen genom utsöndring genom njurarna. Samtidig administrering av probenecid påverkar inte farmakokinetiken för daptomycin, vilket föreslår avsaknaden av aktiv tubulär utsöndring av daptomycin i njurarna.
Efter iv administrering var plasma Cl daptomycin cirka 7-9 ml / h / kg. Renal Cl - 4-7 ml / h / kg.
Med en enda applikation utsöndras 78% av daptomycin i urinen och 5% i avföring. Ungefär 50% av läkemedelsdosen utsöndras oförändrad i urinen.
Ansökan [redigera]
- komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner hos vuxna;
Daptomycin: Kontraindikationer [redigera]
Överkänslighet mot daptomycin eller hjälpämnen.
Användning under graviditet och amning [redigera]
Daptomycin under graviditet ska endast ordineras i de fall då den förväntade nyttan för moderen överstiger den potentiella risken för fostret.
Om du behöver daptomycin under amning måste amning sluta.
Daptomycin (Daptomycin)
Innehållet
Strukturell formel
Ryskt namn
Latinskt substansnamn Daptomycin
Kemiskt namn
Brutto formel
Farmakologisk grupp av substans Daptomycin
Nosologisk klassificering (ICD-10)
CAS-kod
Karakteristiska ämnen Daptomycin
Cyklisk lipopeptid av naturligt ursprung.
Cykliskt lipopeptid-antibakteriellt medel erhållet genom jäsning av Streptomyces roseosporus.
farmakologi
Daptomycin är aktivt mot aeroba gram-positiva bakterier, inklusive antibiotikaresistenta stammar (meticillin, vancomycinresistenta och linezolid resistenta stammar). In vitro-spektret av daptomycinaktivitet omfattar de flesta kliniskt signifikanta gram-positiva bakterierna.
Daptomycin binds till cellmembranet i en bakteriecell och orsakar dess depolarisering, vilket leder till en snabb inhibering av syntesen av DNA, RNA, protein och orsakar celldöd.
För närvarande är mekanismen för utveckling av resistens mot daptomycin inte fullständigt förstådd. Dessutom har inga möjliga förändringar i genomet hos bakteriecellen som bekräftar resistansutvecklingen fastställts. Det fanns ingen utveckling av korsresistens mot daptomycin, baserat på mekanismerna för resistansutveckling inneboende i andra klasser av antibiotika.
Vid användning av daptomycin rapporterades behandlingssvikt hos patienter med infektionssjukdomar orsakade av stammar av Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium. När daptomycin användes i in vitro- och in vivo-studier utövade den en snabb, dosberoende bakteriedödande effekt.
In vitro hade daptomycin en synergistisk antibakteriell effekt när den användes tillsammans med aminoglykosider, beta-laktamantibiotika och rifampicin mot ett antal stammar av Staphylococcus (inklusive vissa meticillinresistenta stammar) och Enterococcus (inklusive vissa vancomycinresistenta stammar). Daptomycin hade ingen antagonistisk effekt vid interaktion med andra antibiotika.
Känsliga mikroorganismer: Staphylococcus aureus *, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus spp. (koagulas-negativa stammar), Streptococcus agalactiae *, Streptococcus dysgalactiae *, Streptococcus pyogenes * Streptococcus spp. grupper G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Naturligt resistenta mikroorganismer: gram-negativa mikroorganismer.
* Art med bevisad mottaglighet för daptomycin, baserat på kliniska studier.
När man använder daptomycin i doser på 4-12 mg / kg 1 gång per dag genom IV-infusion i 30 minuter i 14 dagar, är farmakokinetiken oftast linjärt dosberoende. Css uppnås efter administrering av 3 dagliga doser av daptomycin.
När daptomycin administrerades i doser på 4-6 mg som en 2-minuters intravenös injektion, var farmakokinetiken dosberoende. Jämförbar exponering (Cmax och AUC) visades hos friska frivilliga med daptomycin IV som infusion över 30 minuter och som en 2-minuters injektion.
Distribution. Hos friska frivilliga Vss daptomycin är ca 0,1 L / kg oavsett dos.
I försöksstudier hos djur med en enda eller upprepad användning av daptomycin var penetrationen genom BBB och GPB minimal.
Daptomycin binder reversibelt till humana plasmaproteiner, oavsett koncentration. Hos friska frivilliga patienter och patienter med mild och måttligt nedsatt leverfunktion (2) och svår fetma (BMI> 40 kg / m 2) fanns en ökning av AUC med 28 respektive 42% jämfört med patienter med normal kroppsvikt.
Paul. Ingen kliniskt signifikant effekt av kön på farmakokinetiken för daptomycin observerades.
Användning av ämnet Daptomycin
Komplicerade infektioner av hud och mjukvävnad hos vuxna orsakade av känsliga aeroba gram-positiva bakterier; bakterie orsakad av Staphylococcus aureus, inklusive högsidig infektiös endokardit hos vuxna.
Kontra
Överkänslighet mot daptomycin; ålder under 18 år (användningen av daptomycin hos patienter i denna kategori har inte studerats).
Begränsningar av användningen av
Mild och måttlig njursvikt (Cl creatinin 30-80 ml / min), fetma, svår leverfunktion (> 9 på Child-Pugh-skalaen) samt patienter över 65 år. samtidig användning med potentiellt nefrotoxiska läkemedel (det är nödvändigt att tillhandahålla ytterligare regelbunden övervakning av njurfunktionen hos alla patienter, oberoende av det ursprungliga tillståndet för njursfunktionen).
I följande situationer bör daptomycin endast användas om den förväntade nyttan överstiger den potentiella risken:
- patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatinin Cl 1/10); ofta (≥1 / 100-4 × VGN (200 U / l). Symptom uppnåddes inom 3 dagar och CPK-nivåerna återvände till normala inom 7-10 dagar efter att behandlingen avslutats (se "Försiktighetsåtgärder").
Förändringar i nivået av CPK observerade hos patienter som fick daptomycin eller komparatorn visade inte signifikanta kliniska eller statistiska skillnader.
Testet enligt vittnesbörd "orsakade S.aureus bacteremia / endocarditis." I den kliniska prövningen för denna indikation observerades vid användning av daptomycin i en dos av 6 mg / kg hos 11 av 120 patienter (9,2%), inklusive två patienter med en initial CPK-nivå över 500 U / l, en ökning av CPK-nivå> 500 U / l jämfört med 1 av 116 patienter (0,9%) i jämförelsegruppen. 4 av dessa 11 patienter som fick daptomycin hade en tidigare eller samtidig förskrivning av en HMG-CoA reduktashämmare. Tre av dem avbröts behandling på grund av ökad CPK-nivå, medan patienten fortsatte behandlingen med en ökning av CPK-nivåerna i jämförelsegruppen (se "Försiktighetsåtgärder").
I efterregistreringsperioden när man använder daptomycin identifieras följande sidreaktioner. Eftersom dessa reaktioner rapporterades frivilligt och från en befolkning av osäker storlek, är det inte alltid möjligt att realistiskt bedöma deras frekvens eller upprätta ett orsakssamband med läkemedelsexponeringen.
Immunsystemet: anafylaxi, överkänslighetsreaktioner, inklusive angioödem, utslag av utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS-syndrom), klåda, urtikaria, intermittent andning, sväljningssvårigheter, erytem (trunkal erytem) och lung eosinos. försiktighetsåtgärder ").
Infektioner och invasioner: Diarré i samband med Clostridium difficile (se "Försiktighetsåtgärder").
Av muskel-skelettsystemet: Förhöjt myoglobin, rabdomyolys (vissa rapporter kom från patienter som fick både daptomycin och HMG-CoA reduktashämmare) (se "Försiktighetsåtgärder", "Interaktioner").
På andningsorganets del, bröstets och mediastinumets organ: hosta, eosinofil lunginflammation (se "Försiktighetsåtgärder").
På nervsystemet: perifer neuropati (se "Försiktighetsåtgärder").
På hud- och subkutanvävnadens sida: allvarliga hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnson syndrom och utslag av vesikulärt bullae (med eller utan involvering av slemhinnan).
På matsmältningsområdet: illamående, kräkningar.
Från sinnena: synfel.
interaktion
Eftersom daptomycin inte inducerar eller hämmar påverkan på cytokrom P450 (CYP450) systemet är utvecklingen av SUR450-beroende interaktioner hos människor osannolikt.
Vid användning av daptomycin tillsammans med aztreonam, warfarin och probenecid var det ingen signifikant förändring av läkemedlets farmakokinetiska parametrar.
Erfarenhet av samtidig användning av daptomycin med warfarin är begränsad. Studien av interaktionen mellan daptomycin och andra antikoagulanter genomfördes inte. När du använder daptomycin med warfarin, är det nödvändigt att kontrollera blodkoagulering under de första dagarna av användning.
När man använde daptomycin (i en dos av 2 mg / kg) tillsammans med tobramycin genom intravenös infusion i 30 minuter, var det små förändringar i farmakokinetiska parametrar (statistiskt obetydliga). Erfarenheten av samtidig användning av daptomycin i terapeutiska doser (4 och 6 mg / ml) och tobramycin är emellertid inte. Försiktighet bör vidtas när du använder daptomycin samtidigt med tobramycin.
Erfarenheten av att använda daptomycin med andra läkemedel som kan orsaka myopati (till exempel HMG-CoA-reduktashämmare - hypolipidemiska läkemedel) är begränsad. Trots den begränsade erfarenheten av sådan användning har det rapporterats om ökad CPK-aktivitet och fall av rabdomyolys hos patienter som behandlas med en av dessa läkemedel samtidigt med daptomycin. Om möjligt får patienter som får behandling med daptomycin tillfälligt avbryta användningen av läkemedel som kan orsaka myopati, utom i de fall då den förväntade nyttan av sådan behandling överskrider den potentiella risken. Om det är omöjligt att undvika samtidig användning, bör CPK-aktivitet bestämmas oftare 1 gång per vecka, medan noggrann övervakning av patienten ska ges för att identifiera tecken eller symtom som kan indikera utvecklingen av myopati (se "Försiktighetsåtgärder").
Vid samtidig användning med NPVS, inklusive TsOG-2-hämmare, är ökad koncentration av daptomycin i blodserum möjligt. I klinisk praxis har det förekommit fall av interaktion av daptomycin med ett specifikt reagens som användes vid bestämning av PV / INR, rekombinant tromboplastin. Denna interaktion resulterade i en uttalad dosberoende förlängning av PV och en ökning av INR. Vid identifiering av abnormaliteter hos PV / INR hos patienter som behandlas med daptomycinbehandling bör hänsyn tas till möjligheten att in vitro daptomycin-interaktion med ett laboratoriereagens. Sannolikheten för ett fel vid bestämning av PV eller INR kan minimeras om blod samlas in vid Cmin daptomycin i blodplasma.
Om en patient har en uttalad ökning av PV / INR under daptomycinbehandling bör man:
1. För att bestämma PV / INR igen, och blod ska tas vid Cmin daptomycin i blodplasma. Om, när det är omdefinierat, värdena för PV och INR kommer att vara högre än det förväntade värdet, är det nödvändigt att bestämma PV / INR på ett alternativt sätt (utan användning av rekombinant tromboplastin).
2. Att bedöma alla andra fall av ökning av PW och INR.
Hos friska frivilliga personer påverkade samtidig användning av daptomycin och simvastatin inte Cmin simvastatin i blodplasman och det fanns inga rapporter om skelettmyopati.
HMG-CoA-reduktashämmare kan emellertid orsaka myopati, vilket uppträder som muskelsmärta eller svaghet i samband med en ökning av CPK-nivån. I en fas III-studie utvecklades vissa patienter som fick tidigare eller samtidig behandling med en HMG-CoA-reduktashämmare enligt ökade nivåer av CPK (se "Biverkningar") enligt indikationerna "Orsakad S.aureus-bakteriemi / endokardit". Erfarenheten av samtidig administrering av HMG-CoA-reduktashämmaren och daptomycin hos patienter är begränsad. Därför bör användningen av HMG-CoA-reduktashämmare hos patienter som får daptomycin tillfälligt avbrytas.
överdos
Vid överdosering av daptomycin rekommenderas medicinsk övervakning och symptomatisk behandling.
Daptomycin utsöndras långsamt från kroppen genom hemodialys (cirka 15% av den tagna dosen elimineras efter 4 timmar) eller genom peritonealdialys (cirka 11% av den administrerade dosen avlägsnas efter 48 timmar).
Administreringsväg
Försiktighetsåtgärder för ämnet Daptomycin
Om en blandad etiologinfektion är misstänkt (inklusive gramnegativa och / eller anaeroba mikroorganismer), ska daptomycin användas i kombination med lämpliga antibakteriella läkemedel som är effektiva mot gramnegativa och / eller anaeroba bakterier.
Med användning av daptomycin har anafylaktiska reaktioner / överkänslighetsreaktioner observerats. Vid utveckling av allergiska reaktioner med användning av daptomycin ska behandlingen avbrytas och lämplig behandling ska utföras.
Användningen av daptomycin är ineffektivt hos patienter med lunginflammation i samhället, eftersom daptomycin binder till och inaktiverar lungaktivt ämne i alveolerna.
Vid användning av nästan alla antibakteriella läkemedel, inklusive daptomycin, observerades Clostridium difficile diarré. Vid utveckling av diarré som orsakas av Clostridium difficile bör behandlingen, om man använder daptomycin, stoppas och vid behov bör lämplig behandling föreskrivas. I sådana fall bör användning av läkemedel som undertrycker intestinal peristaltik undvikas.
Diarré i samband med Clostridium difficile
Med nästan alla systemiska antibakteriella läkemedel, inklusive daptomycin, har fall av diarré i samband med Clostridium difficile (DSCD) rapporterats, vilket kan variera i svårighetsgrad från mild till dödlig kolit (se "Biverkningar"). Behandling med antibakteriella droger förändrar sammansättningen av kolonens normala flora, vilket leder till överdriven tillväxt av Clostridium difficile.
Clostridium difficile producerar toxiner A och B, vilket bidrar till utvecklingen av DSCD.
Hypertoxinproducerande stammar av Clostridium difficile orsakar en ökning av morbiditet och mortalitet, eftersom infektioner orsakade av dem kan vara resistenta mot antimikrobiell terapi och kräver colectomy. Möjligheten att utveckla DSCD bör övervägas hos alla patienter med diarré som åtföljer användningen av antibakteriella läkemedel. Noggrann granskning av medicinsk historia är nödvändig, eftersom Det rapporterades om utvecklingen av DSCD mer än 2 månader efter användningen av antibakteriella läkemedel. Om DSD misstänks eller DSKD bekräftas kan det vara nödvändigt att avbryta antibiotikabehandling som inte är direkt riktade mot Clostridium difficile. Enligt kliniska indikationer kan en motsvarande justering av vatten- och elektrolytbalansen, användningen av ytterligare proteinkällor, antibakteriell behandling av infektion orsakad av Clostridium difficile och kirurgisk utvärdering krävas.
Om motsatt bakgrund av daptomycin observeras en försämring eller återkommande bakterie / endokardit orsakad av Staphylococcus aureus eller låg klinisk effekt noteras, bör patogenen isoleras igen från patientens blod. Om Staphylococcus aureus återupptas är det nödvändigt att bestämma patogenens känslighet för antibiotika (för att bestämma den minsta hämmande koncentrationen) och också att undersöka patienten för att identifiera dolda infektionsfält. För att uppnå en klinisk effekt kan lämpliga kirurgiska ingrepp krävas (inklusive rehabilitering av såret, avlägsnande av proteser, proteshjärtventiler) eller användning av andra antibakteriella läkemedel.
Patienter som får antibiotikabehandling, inklusive daptomycin, kan utveckla läkemedelsresistens. Med utvecklingen av antibiotikaresistens mot daptomycin bör lämpliga åtgärder vidtas.
Brott mot muskuloskeletala systemet
Vid användning av daptomycin har det förekommit fall av ökad aktivitet av CPK, utveckling av muskelsmärta, svaghet och / eller rabdomyolys, och därför bör följande rekommendationer följas.
Patienter som får behandling med daptomycin bör informeras om behovet av omedelbart att informera läkaren om utvecklingen av muskelsmärta eller svaghet, särskilt i benen.
Plasma CK-aktivitet ska bestämmas före behandlingstiden och under behandling med daptomycin med jämna mellanrum (minst 1 gång per vecka) hos alla patienter.
Hos patienter med hög risk för myopati bör bestämning av CK-aktivitet i plasma utföras oftare (till exempel varje 2-3 dagar i minst de första två veckorna av behandlingen). Till exempel inkluderar denna kategori patienter med nedsatt njurfunktion av all svårighetsgrad (Cl creatinine ®